兒童結(jié)核病大多隱匿發(fā)展、難以診斷，臨床醫(yī)生如何有效診療？

撰文丨燕小六

責(zé)編丨汪   航

“我們最近在關(guān)注兒童結(jié)核病，發(fā)現(xiàn)很多過往被漏診、誤診的病例……”11月初，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱浙大兒院）感染科主任黃麗素主動(dòng)聯(lián)系“醫(yī)學(xué)界”，講述了她的臨床發(fā)現(xiàn)。

幾乎同時(shí)，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布最新報(bào)告，結(jié)核病再度成為傳染病相關(guān)死亡的首要原因。2023年全球新增確診病例820萬例，創(chuàng)下1995年開啟全球監(jiān)測(cè)以來的最高紀(jì)錄。

浙大兒院感染科主治醫(yī)師李嫣認(rèn)為，雖然我國(guó)兒童結(jié)核病防控取得一定成效，但疾病負(fù)擔(dān)仍然較重。“秋季開學(xué)后，收到好幾例反復(fù)發(fā)燒的轉(zhuǎn)院患兒，結(jié)果在我們這兒被確診結(jié)核病。”

由于早期癥狀不典型、接觸史追蹤困難，兒童結(jié)核病大多隱匿發(fā)展，很難做到因癥就診。每次遇到不明原因發(fā)熱或咳嗽的孩子，黃麗素等醫(yī)生都格外小心……

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科開展科室討論。圖源/受訪者

隱匿感染者

結(jié)核病患兒童童（化名），就是差點(diǎn)被“漏掉”的孩子。

1個(gè)月前，他沒有明顯誘因的開始發(fā)熱，最高燒到38.9℃，時(shí)不時(shí)干咳幾聲。父母帶他到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。綜合檢查顯示，白細(xì)胞、CRP高，胸部CT提示右肺中葉實(shí)變伴肺不張。

當(dāng)?shù)蒯t(yī)生最初考慮是重癥肺炎，開了頭孢他啶、阿奇霉素靜滴。用藥5天后，童童的體溫稍有好轉(zhuǎn)。

“像這種發(fā)燒、咳嗽一周多，影像學(xué)提示大葉性肺炎，臨床往往首先考慮支原體等非典型性病原體感染。”李嫣解釋。

但當(dāng)?shù)蒯t(yī)生心存懷疑。童童用藥后一直沒有完全好轉(zhuǎn)，仍有陣發(fā)性咳嗽，他們建議轉(zhuǎn)至浙大兒院進(jìn)一步問診。

黃麗素介紹，在浙大兒院，針對(duì)不明原因的持續(xù)發(fā)燒或咳嗽，且經(jīng)過常規(guī)抗菌藥物治療但效果不明顯的患兒，就會(huì)考慮排查結(jié)核病，“因?yàn)榉堑湫偷膬和Y(jié)核病在臨床非常多見。”

相較于成年人，兒童結(jié)核病的臨床表現(xiàn)多樣，0-12個(gè)月的患兒和10歲以上患兒的表現(xiàn)可能完全不同，普遍缺乏咳嗽、發(fā)熱、體重下降等典型癥狀，容易被誤認(rèn)為普通感冒等。

“我們遇到過只咳嗽不發(fā)燒的患兒，還有只發(fā)燒但沒其他癥狀的。”李嫣對(duì)一名體形消瘦的結(jié)核病患兒印象深刻，家里人一直以為他是脾胃不好，喂過不少開胃藥。

發(fā)現(xiàn)不易，臨床漏診、誤診隨之增加。WHO在2023年版“消除兒童和青少年結(jié)核病路線圖”中指出，15歲以下兒童結(jié)核病的誤診、漏診率達(dá)40%，5歲以下者甚至高達(dá)69%。

一項(xiàng)針對(duì)溫州地區(qū)324例學(xué)齡期兒童結(jié)核病患兒的分析顯示，明確診斷最長(zhǎng)時(shí)間為6個(gè)月，延誤診斷132例（占40.7%）。

延遲發(fā)現(xiàn)意味著延遲治療，患者可能在環(huán)境內(nèi)長(zhǎng)期排菌，使群體傳播危險(xiǎn)性大大增加。

浙大兒院目前接診的兒童結(jié)核患者主要集中在兩個(gè)年齡段，5歲以下幼兒和10-16歲。“前者是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)發(fā)育不成熟，對(duì)結(jié)核桿菌的抵抗力較低。后者則是因?yàn)樯缃换顒?dòng)增多，學(xué)校、課外班等密閉場(chǎng)所內(nèi)的接觸風(fēng)險(xiǎn)增高，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)上升。”黃麗素說。

“2017年，我國(guó)肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病患者83萬例，新發(fā)學(xué)生患者例數(shù)占全國(guó)4.87%。從數(shù)據(jù)看，雖然校園不是肺結(jié)核的高發(fā)地，但學(xué)校發(fā)生結(jié)核病疫情影響面大，容易構(gòu)成公共衛(wèi)生事件……”復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授高謙在其文章中指出。

圖源/受訪者

更適合孩子的診斷方法

“除了癥狀不典型、易被忽視，有些孩子做檢查了，也可能查不出。”黃麗素告訴“醫(yī)學(xué)界”，兒童結(jié)核病診斷存在難點(diǎn)，不同方法各有短板。

比如，結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）在兒童中運(yùn)用較廣，其成本低、操作性強(qiáng)，只需在手臂處注入少量試液，觀察72小時(shí)的局部皮膚反應(yīng)即可。但它易受到接種疫苗等免疫反應(yīng)干擾。WHO認(rèn)為可以用它識(shí)別感染者，“是一種篩查手段。”李嫣說。

目前，結(jié)核病診斷主要以病原學(xué)檢測(cè)為主，常用方法包括痰涂片顯微鏡檢查、細(xì)菌分離培養(yǎng)檢測(cè)、分子生物學(xué)檢測(cè)。有時(shí)，醫(yī)生會(huì)參考胸片、CT等影像學(xué)以及氣管鏡檢查等，完成輔助診斷。

“小孩子不會(huì)主動(dòng)咳痰，很難做痰涂片。就算是十四五歲的孩子，很多時(shí)候都是在盲取。”李嫣解釋，即使獲得痰樣本，兒童的結(jié)核菌負(fù)荷通常較低，結(jié)果也經(jīng)常不準(zhǔn)。

有時(shí)，浙大兒院感染團(tuán)隊(duì)會(huì)用晨間空腹胃液抽取、支氣管灌洗等方式采樣。這些檢查需要家長(zhǎng)高度配合，醫(yī)護(hù)須經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練。

細(xì)菌培養(yǎng)的準(zhǔn)確性高于痰涂片，但它出結(jié)果的周期長(zhǎng)達(dá)月余。“在培養(yǎng)期間，針對(duì)高度疑似的孩子，我們會(huì)提出預(yù)防性用藥。如果孩子癥狀重，父母接受度、治療積極性就高，否則會(huì)很猶豫。”李嫣說。

給患兒做肺部影像學(xué)診斷，也頗具挑戰(zhàn)。黃麗素發(fā)現(xiàn)，兒童肺結(jié)核的胸片通常表現(xiàn)為肺門淋巴結(jié)腫大或肺不張，不像成人那樣有典型的肺部浸潤(rùn)或形成空洞。

前文所述童童就是例子。確診前，他的肺部影像學(xué)呈現(xiàn)一大片白色，很像肺炎導(dǎo)致的“白肺”。

童童的影像學(xué)結(jié)果提示肺部呈現(xiàn)一大片白色狀態(tài)，也就是俗稱的“白肺”。圖源/受訪者

為提高準(zhǔn)確率、縮短診斷周期，浙大兒院會(huì)在傳統(tǒng)方法基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-spot）、結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測(cè)（Gene Xpert）等手段。

后者屬于分子生物學(xué)檢測(cè)，旨在檢測(cè)臨床標(biāo)本中特異性的核酸。它的首要優(yōu)勢(shì)是“快”，從接收樣本到出結(jié)果，大概就3小時(shí)。其次，敏感性較高，少量細(xì)菌也能檢出病原體。再次，既能鑒定結(jié)核菌，還能發(fā)現(xiàn)是否耐藥。

WHO最新建議將Xpert等快速分子檢測(cè)，作為有結(jié)核病體征、癥狀者的初始診斷檢測(cè)方法，“將促使早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核病，能在耐藥結(jié)核病方面取得重大改進(jìn)。”

但它也不是萬能的。其診斷準(zhǔn)確率約70%，需要昂貴的儀器和試劑耗材，屬于自費(fèi)項(xiàng)目，針對(duì)兒童不同類型肺外結(jié)核等數(shù)據(jù)有限。目前，相關(guān)技術(shù)在我國(guó)的推廣、應(yīng)用受到一定限制。

2023年11月24日，華東地區(qū)首個(gè)兒童結(jié)核病艾滋臨床病診治中心在浙大兒院掛牌，面向全國(guó)接收相關(guān)疾病患兒。圖源/受訪者

篩查方法待革新

童童做了多項(xiàng)檢查。最終，浙大兒院團(tuán)隊(duì)經(jīng)支氣管灌洗液取出樣本，用Xpert證實(shí)了結(jié)核分枝桿菌核酸陽性。結(jié)核病被證實(shí)了。

此時(shí)，距離童童出現(xiàn)癥狀已有十多天。“他的感染時(shí)間一定遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于癥狀出現(xiàn)。”李嫣說。

通常情況下，結(jié)核病是一種慢性傳染病。健康人感染后，一生中會(huì)有5%-10%的幾率發(fā)病，變?yōu)榛顒?dòng)性結(jié)核。約60%-90%的結(jié)核病患者是在感染后2年內(nèi)發(fā)病。

2023年11月下旬，華東地區(qū)首個(gè)兒童結(jié)核病艾滋臨床病診治中心在浙大兒院掛牌。截至當(dāng)時(shí)，該院兒童結(jié)核門診接診153人次，收治包括極低體重早產(chǎn)兒（1600g）合并先天性結(jié)核病等復(fù)雜高難度病例。

黃麗素介紹，兒童肺結(jié)核通常預(yù)后良好，在早期診斷、及時(shí)和規(guī)范治療的情況下，大多能完全治愈。若長(zhǎng)期延誤診斷，尤其是5歲以下幼童，容易發(fā)展為嚴(yán)重的結(jié)核病類型，如結(jié)核性腦膜炎或粟粒性肺結(jié)核等。這可能導(dǎo)致長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)損傷或其他并發(fā)癥，甚至死亡。

“核心是要及時(shí)發(fā)現(xiàn)、阻斷傳播。”黃麗素說，主動(dòng)篩查策略對(duì)降低兒童結(jié)核病的發(fā)病率等，意義重大。

李嫣認(rèn)為，主動(dòng)篩查分成兩個(gè)層面。第一是家庭內(nèi)部積極、主動(dòng)發(fā)現(xiàn)。“兒童結(jié)核病的主要感染來源是家庭中的結(jié)核病患者，尤其是父母、祖父母等密切接觸者。應(yīng)該教育家長(zhǎng)了解結(jié)核病的癥狀、傳播途徑及防護(hù)措施，理解堅(jiān)持抗結(jié)核治療的重要性。”

要鼓勵(lì)家里的成年人做好肺結(jié)核篩查。有時(shí)，老慢支、肺結(jié)節(jié)等表現(xiàn)可能會(huì)混淆視聽，掩蓋結(jié)核病的真相。

圖源/受訪者

第二，社會(huì)層面要加強(qiáng)篩查意識(shí)。

2020年10月，國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家教育部聯(lián)合印發(fā)《中國(guó)學(xué)校結(jié)核病防控指南(2020年版)》，明確將新生入學(xué)、教職工的結(jié)核病篩查納入必檢項(xiàng)目。對(duì)幼兒園到高中生，體檢方法包括常規(guī)體檢，了解家族史、接觸史，進(jìn)行TST或干擾素釋放試驗(yàn)（IGRA）。對(duì)有肺結(jié)核可疑癥狀或TST檢測(cè)強(qiáng)陽性者，加查一個(gè)胸部X光片。

李嫣介紹，隨著臨床研究不斷深入，兒童結(jié)核病篩查思路也在革新。浙大兒院一直想把基于糞便的檢測(cè)用到結(jié)核病篩查中，家長(zhǎng)、孩子都更容易接受。

2020年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核分會(huì)候任主委盧水華教授團(tuán)隊(duì)在全球范圍內(nèi)率先提出并驗(yàn)證了基于糞便樣本的兒童肺結(jié)核診斷策略。結(jié)果顯示，在呼吸道標(biāo)本獲取困難時(shí)，基于糞便標(biāo)本的Ultra試驗(yàn)可以作為替代檢測(cè)手段。

還有報(bào)道指出，皮試試劑、尿液診斷等革新項(xiàng)目也在推進(jìn)，未來有望實(shí)現(xiàn)患兒自測(cè)診斷結(jié)核病。

此外，黃麗素提醒，卡介苗保護(hù)力具有局限性，隨著年齡增長(zhǎng)，疫苗的保護(hù)效力逐漸減弱。即使接種過疫苗，兒童仍然可能感染結(jié)核病。營(yíng)養(yǎng)不良或其他免疫功能低下孩子的易感性會(huì)進(jìn)一步提升。“即便接觸少量結(jié)核菌，也可能迅速發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核。”

參考文獻(xiàn)：

1.董智強(qiáng), 等. 2006—2020年廣州市兒童肺結(jié)核流行特征及變化趨勢(shì). 中國(guó)感染控制雜志. DOI:10.12138/j.issn.1671-9638.20218422

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4.劉芳,等. 兒童結(jié)核病診斷與治療面臨的問題與思考. 中華實(shí)用兒科臨床雜志. DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220124-00089

5.中國(guó)學(xué)校結(jié)核病防控指南（2020年版）

原標(biāo)題：《一年新增820萬感染者，此病兒童極易誤診》

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